Nové informace o výzkumu převzaté z Německé pacientské organizace.

Nové informace o výzkumu převzaté z Německé pacientské organizace, publikované 8.11.2025.

 

 Zde je odkaz.

https://tay-sachs-sandhoff.de/2025/11/08/neue-studien-forschungen-und-projekte-lassen-hoffen/

Nové studie, výzkumy a projekty dávají naději

 Byli jsme velmi potěšeni, že jsme mohli představit některé novinky a zajímavosti v lékařské části našeho jubilejního kongresu u příležitosti našeho desátého výročí. Za to bychom chtěli poděkovat všem našim řečníkům. Následuje aktualizace nejdůležitějších inovací týkajících se stavu lékařského výzkumu. Sobotu jsme využili k tomu, abychom naše rodiny, lékaře a terapeuty informovali o nejnovějších výzkumech gangliosidózy. 

Náš lékařský poradní sbor, Dr. Eugen Mengel, zakladatel a generální ředitel SphinCS, zahájil lékařskou část naší výroční konference. A měl s ním vzrušující novinky. Nově se objevují tři léčebné přístupy najednou – redukce substrátu, Chaparonový efekt a enzymatická substituční terapie. Kromě toho je fascinován vzrušujícím výzkumným projektem vědců z Freiburgu.

 Ale popořádku: Farmaceutická společnost "Azafaros" zahájí v nadcházejících týdnech po celém světě klinickou studii, aby schválila účinnou látku, kterou vyvinula nizubaglustat pro GM1, GM2 a Niemann-Pick typ C jako lék. Jedná se o 18měsíční, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou, multicentrickou studii fáze 3, která hodnotí bezpečnost a účinnost nizubaglustatu (AZ-3102) u pozdních infantilních a juvenilních forem GM1 gangliosidózy nebo GM2 gangliosidózy, stejně jako pozdních infantilních a juvenilních forem Niemann-Pickovy choroby typu C. Nizubaglustat je látka, která se užívá perorálně jednou denně. Potenciál klinických účinků u GM1/GM2 gangliosidózy je podpořen neklinickým modelem Sandhoffovy choroby, ve kterém nizubaglustat prodloužil přežití a zlepšil výkon v behaviorálních koncových bodech.

Kdo je způsobilý pro tuto studii?

U pozdních infantilních a juvenilních pacientů s GM1 a GM2 ve věku od 4 do 20 let se první neurologické příznaky musí objevit mezi prvním a desátým rokem života. Vyšetření SARA musí být možné a nesmí se vyskytnout žádné velmi závažné poruchy polykání. SphinCS v Hochheimu je jediným institutem v Německu, který byl předložen jako testovací centrum pro studii. Ve Švýcarsku je testovacím centrem studie Klinika neurologie a neuropediatrie Univerzitní nemocnice Bern. Náš lékařský poradní sbor, Dr. Eugen Mengel, měl mnoho zpráv o stavu výzkumu GM1 a GM2 gangliosidózy.

Aloxistatin má úplně jiný účinek. Patří k gardedámám v nejširším smyslu. Takzvané chaperony se připojují k nesprávně složeným enzymům a stabilizují strukturu enzymu. Díky tomu je možné substrát v lysozomu opět rozložit. Aloxistatin však podle Mengela není skutečným chaperonovým efektem. Jedná se o "vylepšení enzymu", ale z jiného důvodu než chaperon. Přesto může aloxistatin zvýšit, zlepšit nebo dokonce obnovit aktivitu ß-Gal nebo Hex A.

Aloxistatin je dobře známá látka - s několika vedlejšími účinky a bezpečná. D-Orphan, malá farmaceutická společnost ze Švýcarska, ji znovu objevila náhodou při hledání léků na MPS. Původně se o ní uvažovalo pouze pro GM1, protože běžná mutace v GM1 je typická pro nesprávné skládání enzymů. Existují však také mutace v GM2, které by podle Mengela způsobily nesprávné složení enzymu. Aby byla aloxace účinná, musí mít pacient alespoň jednu takovou mutaci.

Aby to mohl Dr. Mengel dokázat, vypracoval protokol studie, který musel být schválen Spolkovým ústavem pro bezpečnost léčiv (BfArm) a etickou komisí. Slyšení v BfArm je naplánováno na letošní rok. Pokud vše půjde dobře, je samozřejmě ještě nutné látku obstarat. 

Dobré zprávy přicházejí od japonské farmaceutické společnosti JCR, která pracuje na metodě, jak dostat enzymovou substituční terapii přes hematoencefalickou bariéru. Při enzymatické substituční terapii je enzym nezbytný pro rozklad lysozomu zaváděn zvenčí. V našich klinických obrazech (GM1 a GM2) to dosud selhalo na hematoencefalické bariéře. Výzkum může nyní pokračovat poté, co farmaceutická společnost najde investora, a může tak vyrábět enzym pro základní výzkum ve velkém měřítku.

Kromě toho Dr. Eugen Mengel informoval o překvapivém výzkumném přístupu týmu vědců z Freiburgu, kteří se podrobně podívali na průběh onemocnění GM2 a definovali jakýsi začarovaný kruh zánětu a poškození neuronů a jeho příčinu. Vědci také ukázali, že tento začarovaný kruh lze prolomit nahrazením mikroglií, které enzym lysozom dodává neuronům, jinými, periferně odvozenými buňkami podobnými mikrogliím. S těmito "novými" může být obnovena rovnováha v mozku, a neurodegenerativní poškození může být zvráceno. Je nesmírně vzrušující sledovat, jak bude tento výzkum pokračovat, říká Mengel.

Hladina N-acetyl-L-leucinu a ataxie

 PD Dr. Tatiana Brémová-Ertl byla hostujícím řečníkem na naší rodinné konferenci poprvé v roce 2017. Obdrželi jsme další aktualizaci výzkumu od Priv.-Doz. Dr. med. Tatiana Brémová-Ertl, z Kliniky neurologie a neuropediatrie, Fakultní nemocnice Bern, Švýcarsko. Brémová-Ertl je zástupkyní ředitele tamního Centra pro vzácná onemocnění a vedoucí poradny pro neurometabolické obory.

 V první řadě se vaše přednáška věnovala tématu ataxie, která způsobuje omezení zejména u našich dospívajících a dospělých pacientů. Termín ataxie pochází z řečtiny a znamená nepořádek, nepravidelnost. Tento termín zahrnuje poruchy koordinace pohybu, sekvence, jemné kontroly jednotlivých pohybů a interakce složitých pohybových sekvencí. Brémová-Ertl vysvětlila jednotlivé formy ataxie, jak vznikají a k jakým příznakům vedou. Vysvětlila také vývoj skóre, jako je skóre SARA, které lze použít k měření účinnosti léků založených na ataxii. SARA je zkratka pro "Stupnice pro hodnocení a hodnocení ataxie".

Poté nám poskytla aktuální informace o situaci účinné látky N-acetyl-L-leucin (NALL). Tatiana Brémová-Ertl se na vývoji této účinné látky úzce podílela v německém Vertigo centru Fakultní nemocnice v Mnichově. Od samého počátku se naše svépomocná skupina podílela na individuálních pokusech o léčbu lékem schváleným ve Francii na závratě a migrénu.

Tatiana Brémová-Ertl na toto téma poprvé promluvila v roce 2017 na jedné z našich konferencí. Zpočátku bylo cílem prokázat účinnost pro Niemann Pick Type C a na náš podnět také pro Tay-Sachs a Sandhoff v jednotlivých léčebných studiích, aby bylo možné následně optimalizovat a dále rozvíjet účinnou látku. Tak se z N-acetyl-DL-leucinu stal N-acetyl-L-leucin (NALL), který se používá dnes.

N-acetylace vytváří premolekulu, která je podle Brémové-Ertl velmi účinně absorbována do buněk. Vysoká koncentrace L-leucinu v buňkách je terapeutická a zlepšuje energetický metabolismus buněk. N-acetyl-L-leucin má neuroprotektivní účinek a zabraňuje ztrátě nervů. Lék již byl schválen pro Niemann-Pick typ C v USA. Farmaceutická společnost Intrabio podala žádost o uznání NALL v indikaci GM2. To bylo zamítnuto, ale s možností zaznamenat "pacientské dráhy" pro získání rozšířeného schválení GM2.

Základní výzkum a myší model pro genovou terapii

Profesor Dr. Wolfgang Baumgärtner vystoupil poprvé na jedné z našich konferencí. Prof. Baumgärtner provádí výzkum na Veterinární univerzitě v Hannoveru. Tam byl po mnoho let vedoucím Ústavu patologie a vedoucím Oddělení diagnostiky a vedoucím výzkumné jednotky neuropatologie a neuroimunologie. V letech 2006 až 2009 zkoumal charakterizaci molekulární vady gangliodozy GM1 u aljašských huskyů v rámci výzkumného stipendia DFG. Další DFG projekt se zaměřil na korekci genetické vady gangliodozy GM1 u aljašských husky pomocí nukleáz z prstů zinku. Prof. Wolfgang Baumgärtner provádí základní výzkum GM1 v Hannoveru.

 Baumgärtner nám poskytl vzrušující vhled do svého základního výzkumu: Přirozeně se vyskytující genetické vady v genu Glb1 existují nejen u lidí, ale také u psů, koček, krav, ovcí, amerických černých medvědů a dalších zvířat. Uměle vyvolané (knock out) u různých myších modelů. Klinické, morfologické a biochemické rysy nemocných aljašských husky byly podobné onemocněním pozdní infantilní/juvenilní formy (typ 2) lidské GM1 gangliosidózy. Knock-out myši na druhé straně napodobují dospělou formu GM1 gangliosidózy u lidí, pokud jde o histologické a imunohistochemické nálezy.

Jeho současným projektem je "Nová strategie genové terapie pro korekci GM1 gangliosidu u myšího modelu se zvláštním zřetelem na časné a pozdní fáze onemocnění".

Baumgärtner také informoval o svých předklinických studiích na substrátovém inhibitoru Sinbaglustatu. Dlouhodobá léčba Glb1 knock-out myší sinbaglustatem vedla k opožděnému nástupu a zpomalení progrese klinického onemocnění v důsledku snížené neuronální akumulace GM1. Neuronální akumulace GM1 však mohla být snížena pouze v omezené míře.

Terapeutický přístup spočívá v inhibici enzymů podílejících se na gangliosidóze cukrem imino (aza cukr) sin baglustat. Je silným inhibitorem extralysosomální glukosylceramidázy beta 2 (GBA2, glukocerebrosidáza) a slabým inhibitorem glukosylceramid syntázy (GCS). Bohužel, sinbaglustat, který by mohl být také použit pro GM2, není v současné době sledován švýcarskou farmaceutickou společností Idorsia z důvodu nákladů.

 Naše studie "8 v 1" a PRADO

Dr. Hannah Arnoldová byla také poprvé hostem naší rodinné konference. Dr. med. Hannah Arnoldová poskytla první přehled o projektu Prado-Stduie (Project Adult Onset), který probíhá od března 2025. Cílem studie PRADO je systematicky zaznamenávat psychologické symptomy nebo psychiatrické komorbidity u pacientů s Tay-Sachsovou chorobou a Sandhoffovou chorobou. Konkrétně se jedná také o roli malého mozku. Je to proto, že poruchy mozečkové funkce jsou spojeny s rozvojem akutních psychóz. GM2 gangliosidóza by mohla sloužit jako modelové onemocnění pro další onemocnění spojená s poruchou funkce mozečku.

 Kritéria pro zařazení:

• juvenilní nebo dospělá forma GM2 gangliosidózy

 • Věk minimálně 12 let

 

Do studie bylo zahrnuto celkem 17 subjektů: 

• 3 subjekty s M. Sandhoffem

• 14 subjektů s Tay-Sachsovou chorobou 

. Věk: 16 let až 61 let 

. 6 subjektů s mladistvou formou a 11 subjektů s dospělou formou

 

Byly provedeny kognitivní testy a CCAS test, který testuje mozečkové funkce. Kromě toho byly provedeny krátké psychiatrické rozhovory, aby se zeptaly na nejdůležitější psychiatrické symptomy, a to jak současné, tak minulé.

První výsledky:

• U vyšetřených pacientů s GM2 gangliosidózou nebyly zjištěny žádné relevantní kognitivní deficity, známky poškození mozečku u všech subjektů

• Psychiatrické diagnózy byly nejčastěji nalezeny u úzkostných poruch, deprese a psychózy

 

Dr. Eugen Mengel poskytl aktuální informace o "studii osm v jednom", kterou naše svépomocná skupina zahájila společně se SphinCS před pěti lety. Jedná se o registr a přirozenou následnou studii pro všechny GM1 a GM2 gangliosidózy. Mezitím bylo přijato 84 pacientů. Z osmi gangliosidóz je sedm zastoupeno:

 

 

Závěr Eugena Mengela po pěti letech registrační studie "8-in-1": 

• Tyto údaje by podpořily potřebu účinných terapií.

• Důležitá je včasná diagnóza, k tomu je třeba naslouchat rodičům, ale k tomu je důležitý i novorozenecký screening.

• Neuvěřitelný počet 84 pacientů

• Prado pomáhá lépe porozumět duševním onemocněním

• Pacienti s pozdním nástupem GM2: Trpí onemocněním nervů, které zásobují svaly, a mozečkovou poruchou

. Vývojáři léků  o nás vědí